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Código | Título | Entidad Financiadora | nombre IP | Concedido | Observaciones |
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| | | | | 1. El objeto es la contratación, en centros del ámbito del SNS, de doctores recién titulados en el campo de las ciencias y tecnologías de la salud, para perfeccionar su formación.
2. Con estos contratos se pretende:
a) Incentivar la participación del personal investigador que desempeña actividades asistenciales en el SNS y promover la incorporación de jóvenes investigadores al Sistema Español de Ciencia, Tecnología e Innovación.
b) Promover la carrera profesional de los investigadores en ciencias y tecnologías de la salud en los centros del ámbito del SNS.
c) Reforzar la capacidad de los grupos de investigación a los que se incorporen los contratados.
se incorpora a la línea de investigación ?Marcadores genéticos, transcriptómicos y proteómicos relacionados con la evolución del hepatocarcinoma, co-morbilidades y respuesta a los tratamientos?.
El sub-proyecto a desarrollar por la candidata identificará el tipo y características moleculares de las VE secretadas como
consecuencia de los tratamientos (tacrólimus, sirolimus, everolimus y sorafenib), en función del grado de diferenciación celular y
perfil genético de p53, y bajo condiciones de estrés oxidativo/nitrosativo en relación con la señal de muerte/proliferación celular,
migración e invasividad celular |
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| | | | | El objeto de esta convocatoria es la contratación de profesionales que hayan superado la Formación Sanitaria Especializada (en adelante, FSE), para el desarrollo de un plan de formación en investigación en ciencias y tecnologías de la salud.
Con esta actuación se pretende:
a) Promover la capacitación en investigación de los profesionales sanitarios que hayan terminado el periodo de FSE regulado para Médicos, Farmacéuticos, Químicos, Biólogos, Bioquímicos, Psicólogos Clínicos, Radiofísicos Hospitalarios y personal de Enfermería, para incrementar la masa crítica de facultativos especialistas-investigadores, considerados claves en la investigación traslacional, contribuyendo así al acercamiento entre la investigación biomédica y la práctica clínica.
b) Promover la incorporación de jóvenes investigadores al Sistema Español de Ciencia, Tecnología e Innovación.
c) Favorecer la investigación orientada al paciente y a la población, fundamentalmente en las especialidades clínicas con una menor masa crítica de investigadores en el ámbito del SNS, a través de actividades de transferencia.
Patología Neurovascular |
| | | | | El objeto de esta convocatoria es la contratación de profesionales que hayan superado la Formación Sanitaria Especializada (en adelante, FSE), para el desarrollo de un plan de formación en investigación en ciencias y tecnologías de la salud.
Con esta actuación se pretende:
a) Promover la capacitación en investigación de los profesionales sanitarios que hayan terminado el periodo de FSE regulado para Médicos, Farmacéuticos, Químicos, Biólogos, Bioquímicos, Psicólogos Clínicos, Radiofísicos Hospitalarios y personal de Enfermería, para incrementar la masa crítica de facultativos especialistas-investigadores, considerados claves en la investigación traslacional, contribuyendo así al acercamiento entre la investigación biomédica y la práctica clínica.
b) Promover la incorporación de jóvenes investigadores al Sistema Español de Ciencia, Tecnología e Innovación.
c) Favorecer la investigación orientada al paciente y a la población, fundamentalmente en las especialidades clínicas con una menor masa crítica de investigadores en el ámbito del SNS, a través de actividades de transferencia.
El objetivo fundamental del programa es formar a la candidata de manera completa y excelente en metodología y aplicabilidad de
la investigación clínica y epidemiológica de alto nivel orientado al control, diagnóstico y consejo terapeútico.
Para ello, se establecen como objetivos prioritarios de este programa:
a) Adquisición de las habilidades y conocimientos para la caracterización de determinantes de resistencia conocidos y para el
diseño del análisis molecular de nuevos mecanismos de resistencia antibiótica.
b) Formación de la candidata en investigación en epidemiología clínica y molecular de microorganismos resistentes, orientada a
su capacitación para el diseño de estudios de investigación y programas de vigilancia, a fin de implementar medidas de control
adecuadas a diferentes escenarios epidemiológicos.
c) Formación de la candidata en nuevas técnicas moleculares para el diagnóstico clínico y la epidemiología molecular.
d) Desarrollo metodológico de proyectos de investigación clínica y básica en el campo de las enfermedades infecciosas y la
microbiología.
e) Formación en la elaboración de guías de práctica clínicas y documentos de consenso. |
| | | | | El objeto de esta convocatoria es la contratación de profesionales que hayan superado la Formación Sanitaria Especializada (en adelante, FSE), para el desarrollo de un plan de formación en investigación en ciencias y tecnologías de la salud.
2. Con esta actuación se pretende:
a) Promover la capacitación en investigación de los profesionales sanitarios que hayan terminado el periodo de FSE regulado para Médicos, Farmacéuticos, Químicos, Biólogos, Bioquímicos, Psicólogos Clínicos, Radiofísicos Hospitalarios y personal de Enfermería, para incrementar la masa crítica de facultativos especialistas-investigadores, considerados claves en la investigación traslacional, contribuyendo así al acercamiento entre la investigación biomédica y la práctica clínica.
b) Promover la incorporación de jóvenes investigadores al Sistema Español de Ciencia, Tecnología e Innovación.
c) Favorecer la investigación orientada al paciente y a la población, fundamentalmente en las especialidades clínicas con una menor masa crítica de investigadores en el ámbito del SNS, a través de actividades de transferencia.
completar la formación clínica con una formación básica que permita integrar el conocimiento molecular del cáncer en la práctica clínica |
| | | | | 1. El objeto de esta convocatoria es la contratación de profesionales que hayan superado la Formación Sanitaria Especializada (en adelante, FSE), para el desarrollo de un plan de formación en investigación en ciencias y tecnologías de la salud.
2. Con esta actuación se pretende:
a) Promover la capacitación en investigación de los profesionales sanitarios que hayan terminado el periodo de FSE regulado para Médicos, Farmacéuticos, Químicos, Biólogos, Bioquímicos, Psicólogos Clínicos, Radiofísicos Hospitalarios y personal de Enfermería, para incrementar la masa crítica de facultativos especialistas-investigadores, considerados claves en la investigación traslacional, contribuyendo así al acercamiento entre la investigación biomédica y la práctica clínica.
b) Promover la incorporación de jóvenes investigadores al Sistema Español de Ciencia, Tecnología e Innovación.
c) Favorecer la investigación orientada al paciente y a la población, fundamentalmente en las especialidades clínicas con una menor masa crítica de investigadores en el ámbito del SNS, a través de actividades de transferencia.
formar al candidato en la metodología necesaria para el estudio de los procesos de adaptación que se dan en las bacterias durante el proceso infeccioso y durante la generación de resistencias a los antibióticos. |
| | | | | El objeto de esta convocatoria es la contratación de profesionales que hayan superado la Formación Sanitaria Especializada (en adelante, FSE), para el desarrollo de un plan de formación en investigación en ciencias y tecnologías de la salud.
Con esta actuación se pretende:
a) Promover la capacitación en investigación de los profesionales sanitarios que hayan terminado el periodo de FSE regulado para Médicos, Farmacéuticos, Químicos, Biólogos, Bioquímicos, Psicólogos Clínicos, Radiofísicos Hospitalarios y personal de Enfermería, para incrementar la masa crítica de facultativos especialistas-investigadores, considerados claves en la investigación traslacional, contribuyendo así al acercamiento entre la investigación biomédica y la práctica clínica.
b) Promover la incorporación de jóvenes investigadores al Sistema Español de Ciencia, Tecnología e Innovación.
c) Favorecer la investigación orientada al paciente y a la población, fundamentalmente en las especialidades clínicas con una menor masa crítica de investigadores en el ámbito del SNS, a través de actividades de transferencia.
Las líneas de investigación prioritarias son las siguientes:
1. Resistencias microbianas: Incluye el estudio de las infecciones por bacterias multirresistentes, hospitalarias o
comunitarias, causadas por Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Streptococcus pneumoniae y
Enterobacteriaceas, entre otras.
2. Infecciones víricas y fúngicas. Incluye las causadas por virus influenza, citomegalovirus y adenovirus, en pacientes
inmunocompetentes e inmunodeprimidos, específicamente los receptores de trasplante de órgano sólido y de
progenitores hematopoyéticos, y los pacientes hematológicos.
3. Optimización del uso de antimicrobianos. |
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| | | | | La escasez de marcadores moleculares de la evolución del hepatocarcinoma (HCC), co-morbilidades y la respuesta
terapéutica hace que la detección precoz sea la variable más relevante para conseguir beneficio terapéutico, reducción de la
recurrencia tumoral e incremento de la supervivencia de los pacientes. El desarrollo del HCC en un contexto de cirrosis
hepática de etiología y co-morbilidades variadas asociadas a un alto componente pro-inflamatorio, estrés oxidativo/nitrosativo
y ciclos de muerte/proliferación celular se han relacionado con alteraciones genéticas/epigenéticas que promueven una
elevada variabilidad clonal y progresión del tumor en términos de transición epitelio-mesenquimal, diseminación y resistencia
a los tratamientos. El proyecto evaluará la heterogeneidad molecular y dinamismo de las células tumorales como consecuencia
de su evolución molecular, co-morbilidades y presión terapéutica mediante la identificación de marcadores genéticos,
transcriptómicos y proteómicos relacionados con p53, muerte/proliferación celular, y las aberraciones genéticas más
prevalentes en el HCC evaluados en el plasma y exosomas, y la presencia de células tumorales circulantes en pacientes con
HCC. Los cambios moleculares prospectivos de las variables, y su relación con los del tumor primario, tendrán valor para la
identificación de subclones, influencia de las co-morbilidades y la respuesta a los tratamientos. El proyecto incluye estudios in
vitro con diversas líneas tumorales procedentes de pacientes con HCC (PI13/0021), que junto con otras comerciales con
diversos grados de diferenciación celular y perfil genético de p53, serán utilizadas en cultivo 2-D y 3-D para determinar el
efecto de los fármacos en estudio bajo condiciones de estrés oxidativo/nitrosativo sobre las alteraciones de la secreción y
perfil molecular de las vesículas extracelulares en relación con la muerte/proliferación, migración e invasividad celular. |
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| | | | | Dado que no existen grandes ensayos de campo aleatorizados de prevención primaria que hayan demostrado que una
pérdida de peso, mantenida a largo plazo, mediante dieta hipocalórica y aumento de la actividad física disminuya el riesgo de
enfermedad cardiovascular (ECV) en individuos con síndrome metabólico, se diseñó el estudio PREDIMED-PLUS, un ensayo
de prevención primaria cardiovascular que ya ha aleatorizado a más de 4000 participantes. En el presente proyecto se
pretende completar el reclutamiento de 6000 participantes para el año 2016 y obtener una mediana de seguimiento >3 años
para el 2019. Objetivo: Determinar la eficacia de una intervención intensiva de pérdida de peso basada en una dieta
mediterránea (DM) tradicional hipocalórica, actividad física y soporte conductual, en comparación con cuidados habituales
(control) sobre: 1) eventos cardiovasculares finales y eventos asociados; 2) adiposidad, factores de riesgo cardiovascular,
estado cognitivo y calidad de vida. Metodología: Ensayo controlado aleatorizado, multicéntrico, de dos grupos paralelos en
una muestra de 6000 hombres y mujeres de 55-75 años de edad con síndrome metabólico, comparando dos intervenciones:
a) intensiva sobre el estilo de vida con una DM hipocalórica, promoción de la actividad física y soporte conductual, b) no
intensiva con recomendaciones de DM siguiendo los consejos médicos habituales. Al año y tres años de intervención se
evaluarán diferencias entre grupos en los cambios en: a) peso corporal y adiposidad, b) marcadores clásicos y emergentes de
riesgo cardiovascular; c) calidad de vida, estado cognitivo y síntomas de depresión; d) función renal y hepática; e) adherencia
a la intervención dietética, f) actividad física; g) alteraciones del electrocardiograma; h) medicación. |
| | | | | Varias acuaporinas (AQPs; proteínas que median el paso transcelular de agua) se expresan en los
plexos coroideos (PCs) y tejido ependimario (TE) participando en la producción del líquido
cefalorraquídeo (LCR) y posiblemente en la fisiopatología de las hidrocefalias (HC). El hallazgo de que
animales expuestos a hipoxia (Hx) sobreexpresan AQPs en los PCs y desarrollan ventriculomegalia
(VM), que se acentúa significativamente con la edad; permite hipotetizar que la Hx y el envejecimiento
tienen una acción sinérgica que podría explicar, al menos en parte, el desarrollo de la HC del adulto. En
el presente proyecto se pretende valorar esta hipótesis usando ratones silvestres y ?knock out? de
AQP1 y AQP4, jóvenes y envejecidos, en normoxia e Hx; mediante el análisis en las diferentes
condiciones experimentales de: i) la expresión de AQPs en los PCs y TE por inmunohistoquímica y RTqPCR,
ii) la producción de LCR y la presión intracraneal (PIC) por cánulas intracerebrales, iii) el tamaño
ventricular por resonancia magnética (RM), y iv) el estado cognitivo y motor por estudios de
comportamiento. Además, en pacientes con diferentes tipos de HC, se estudiarán los niveles de AQPs
y otras proteínas en LCR para identificar biomarcadores diagnósticos y/o pronósticos. Por último, en los
modelos animales antes mencionados, se analizará la eficacia de fármacos que afectan a la función de
las AQPs como nueva estrategia terapéutica en el tratamiento de la HC. |
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| | | | | Defectos en el brazo innato de la inmunidad tienen importantes implicaciones deletéreas en la infección por VIH. Estos defectos se caracterizan por una inflamación sistémica de bajo grado asociada con la aparición de enfermedades relacionadas con la edad, los denominados, eventos no SIDA, (por ej.: eventos cardiovasculares) principal causa de mortalidad en los pacientes bajo tratamiento antirretroviral (cART). Las células plasmacitoides dendríticas (pDCs) han sido implicadas en el desarrollo de eventos cardiovasculares en la población general. Sin embargo, el papel de la pDCs en la aparición de eventos cardiovasculares en pacientes bajo cART y en la inmunopatogenia VIH en general es desconocido. Por tanto, el primer objetivo del proyecto será, usando un estudio caso-control, analizar si el recuento, fenotipo y función de las pDCs se asocian con la aparición de síndrome coronario agudo en pacientes bajo cART supresor. Este fallo en la regulación de la pDC ocurre en la mayoría de los pacientes, sin embargo, paradójicamente, una funcionalidad preservada de la pDC se ha asociado con el control espontáneo del virus en los ?controladores del VIH?. El segundo objetivo del proyecto será analizar
diferentes características fenotípicas y mecanismos funcionales de las pDCs asociados con diferentes fenotipos clínicos de progresión de la infección por VIH. Analizaremos el inmunofenotipado profundo de las pDCs, perfiles de expresión génica y análisis de vías de señalización intracelular, y mecanismos implicados en la función de las células T mediados por pDCs. Además, estudiaremos el tráfico intracelular delm VIH en las pDCs y el inmunofenotipo de la pDC en la microanatomía de tejido linfoide por histocitometría. |
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| | | | | El hallazgo de IgG anti-Acuaporina-4 (AQP4) en el suero de pacientes con Neuromielitis Óptica(NMO),
enfermedad inflamatoria desmielinizante del sistema nervioso central(SNC), ha mejorado de manera crítica el
diagnóstico de esta enfermedad y ha permitido distinguirla de la Esclerosis múltiple (EM). Recientemente se ha
encontrado que un subgrupo de pacientes con esta enfermedad y otros procesos desmielinizantes del espectro de la
NMO (NMOsd) resultan seronegativos para anticuerpos anti-AQP4 pero presentan anticuerpos anti-Acuaporina-1
(AQP1) o frente a la glicoproteína de la mielina de los oligodendrocitos(MOG). El objetivo primario de nuestro
Proyecto consiste en desarrollar un ensayo de diagnóstico para el NMOsd, de alta sensibilidad, especificidad y que
sea cuantitativo basado en la reacción específica de AQP4, AQP1 y MOG, con los anticuerpos presentes en el
suero de los pacientes mediante ensayos de inmunodetección en células transfectadas que sobreexpresen estas
proteínas. Seguiremos la evolución a lo largo del tiempo de dichos anticuerpos en suero, evaluando su correlación
con la actividad. La etiología de esta entidad se desconoce, considerándose posible la participación de factores
genéticos y ambientales. En este sentido, pretendemos analizar su posible componente genético mediante la
secuenciación y análisis de expresión de los genes AQP4, AQP1 y MOG. |
| | | | | Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella pneumoniae se encuentran entre los agentes etiológicos más frecuentes en neumonías y bacteriemias nosocomiales. El importante incremento de resistencias antimicrobianas, con aparición de cepas multirresistentes (MDR), y la reducción de antibióticos efectivos, ha llevado a la búsqueda de nuevas alternativas terapéuticas, incluidas las no antimicrobianas, entre las que se encuentra el uso de lisofosfatidilcolina (LPC). La estimulación del sistema inmune para frenar la evolución de la infección podría ser una alternativa terapéutica adyuvante del tratamiento antibiótico. Estudios anteriores de nuestro grupo demuestran en modelos experimentales murinos de sepsis y neumonía, que el uso de LPC, un factor quimioatrayente inmunomodulador, como tratamiento preventivo con una sola dosis y en combinación con: i) imipenem, tigeciclina o colistina frente a las infecciones por A. baumannii MDR y ii) imipenem, ceftazidima o colistina frente a las infecciones causadas por P. aeruginosa MDR redujo la carga bacteriana en tejidos y la bacteriemia, y aumentó la supervivencia de ratones. Sin embargo, no existen estudios que hayan evaluado su uso como tratamiento en múltiples dosis y en combinación con antibióticos frente a A. baumannii, así como P. aeruginosa y K. pneumoniae productoras de carbapenemasas.
El objetivo general de este proyecto es evaluar la eficacia terapéutica de LPC, como tratamiento en múltiples dosis en monoterapia y combinado con antibióticos, en modelos experimentales murinos de sepsis peritoneal y neumonía causados por A. baumannii, así como P. aeruginosa y K. pneumoniae productoras de carbapenemasas. Los objetivos específicos son: i) Evaluar la eficacia in vivo de LPC en el tratamiento con múltiples dosis en monoterapia y combinado con imipenem, tigeciclina o colistina en los modelos de sepsis peritoneal y de neumonía causadas por dos cepas de A. baumannii, una sensible a los tres antimicrobianos y la segunda resistente a imipenem y tigeciclina y sensible a colistina, ii) Evaluar la eficacia in vivo de LPC en el tratamiento con múltiples dosis en monoterapia y combinado con imipenem, ceftazidima o colistina en los modelos de sepsis diseminada y de neumonía causadas por dos cepas de P. aeruginosa, una sensible a los tres antimicrobianos y la segunda resistente a imipenem y ceftazidima y sensible a colistina, y iii) Evaluar la eficacia in vivo de LPC en el tratamiento con múltiples dosis en monoterapia y combinado con imipenem, fosfomicina o colistina en los modelos de sepsis diseminada y de neumonía causadas por dos cepas de K. pneumoniae, una sensible a los tres antimicrobianos y la segunda resistente a imipenem y fosfomicina y sensible a colistina. |
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| | | | | Debido al importante incremento de resistencias antimicrobianas de Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella pneumoniae, el desarrollo de alternativas terapéuticas no antimicrobianas, las cuales puedan utilizarse junto a los escasos, y no óptimos, antimicrobianos disponibles tales como colistina, se ha convertido en una necesidad urgente. En esta línea, una alternativa terapéutica adyuvante del tratamiento antibiótico, para infecciones nosocomiales causadas por estos patógenos multirresistentes y panresistentes puede ser la disregulación de la pared celular bacteriana. Estudios preliminares de nuestro grupo demuestran que el uso de la oxiclozanida, un fármaco antihelmíntico desregulador de la membrana bacteriana, aumentó la actividad de colistina frente a cepas estándares y clínicas de A. baumannii, P. aeruginosa y K. pneumoniae productoras de carbapenemasas usando el ensayo de microdilución.
El objetivo general del proyecto es evaluar la eficacia terapéutica de oxiclozanida, como tratamiento combinado con colistina, en modelos experimentales murinos de sepsis peritoneal y neumonía causados por A. baumannii, P. aeruginosa y K. pneumoniae productoras de carbapenemasas sensibles y resistentes a colistina. Los objetivos específicos son: i) Estudiar in vitro el efecto sinérgico de oxiclozanida en combinación con colistina frente a cepas de A. baumannii, P. aeruginosa y K. pneumoniae, ii) Analizar in vitro el efecto de la oxiclozanida sobre el perfil de las proteínas de la membrana externa de cepas de A. baumannii, P. aeruginosa y K. pneumoniae, iii) Determinar el mecanismo de acción de la oxiclozanida en cepas de cepas de A. baumannii, P. aeruginosa y K. pneumoniae, y iv) Evaluar la eficacia in vivo de oxiclozanida en el tratamiento combinado con colistina en los modelos de sepsis diseminada y de neumonía causadas por cepas de A. baumannii, P. aeruginosa y K. pneumoniae. |
| | | | | Objetivos: Evaluar si el tratamiento de Fisioterapia en disfunciones del suelo pélvico(SP), identificado mediante ecografía
transperineal 3/4D(ET3-4D), en el postparto mejora el tono y funcionalidad del SP.
Diseño: Estudio post-autorización, prospectivo, longitudinal de intervención randomizado
Ámbito: Partos a término en el Hospital Universitario de Valme. Sevilla
Sujetos de estudio: Puérperas primíparas a término y con gestación sin complicaciones, que presentan lesión del SP,
identificadas mediante ET3-4D, a las que se randomizan entre tratamiento fisioterápico del SP y no tratamiento.
Variables: Variable primaria:Valorar la mejoría en la contractilidad/tono, evaluada mediante manometría y.valorar la mejoría
anatómica del área del hiato genital, evaluada mediante ET3-4D. Variables secundarias:
Identificar la tasa de lesiones del MEA, estimar los cambios ecográficos en el MEA tras la rehabilitación. Analizar la mejora de
los síntomas asociados al prolapso orgánico pélvico y evaluar la mejora de la calidad de vida.
Análisis de los datos: Para detectar una diferencia de un 10% en la reducción del tamaño del hiato entre los grupos de
estudio (no intervenido/ intervenido) a los 6 meses de la intervención, considerando DS 10%,Error-alfa 5%, Error-beta 10%
(P90%) necesitamos 23 mujeres en cada grupo. Asumiendo una pérdida del 10% en el seguimiento, el tamaño final sería de
52 mujeres, 26 por grupo. |
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| | | | | Existe una gran variabilidad en la evolución clínica y en la respuesta al tratamiento farmacológico en la enfermedad de Parkinson (EP). Sin
embargo, aún a día de hoy las decisiones terapéuticas no están optimizadas en base a las características genéticas y moleculares del paciente.
Tras una era en la que se han identificado multitud de factores, la mayoría de efectos moderados, relacionados con la EP, se avista en el
horizonte una medicina de precisión en la que tanto el diagnóstico como el tratamiento estarán basados en la integración de biomarcadores
provenientes de distintas fuentes de información biológica.
En el presente proyecto, planteamos investigar la relación y el potencial pronóstico de una serie de marcadores basados en neuroimagen,
genéticos, y moleculares, con respecto a la aparición de tres de las complicaciones con más impacto en la calidad de vidad de los pacientes
con EP: las discinesias inducidas por levodopa, el trastorno de control de impulsos, y el deterioro cognitivo. Entre otros, investigaremos el
rol de la imagen molecular del transportador de dopamina (SPECT con FP-CIT) y la resonancia magnética (RM) como biomarcadores de
neuroimagen, el ácido úrico, la bilirrubina, el colesterol y la determinación de microRNA como biomarcadores moleculares y una serie de
genes relevantes en la aparición y sintomatología de la EP tales como GBA, SNCA, MAPT, BDNF, HTR2A y DRD1-2-3. El objeto de este
proyecto es investigar si el uso combinado de estos biomarcadores ayuda a predecir, y por tanto prevenir, la aparición de estas
complicaciones en los pacientes de EP. También planteamos investigar el potencial diagnóstico de la RM de alta resolución y su integración
con marcadores genéticos y moleculares, y en particular los parámetros de difusión de la sustancia negra, reclutando sujetos de riesgo a
desarrollar EP en posible/probable fase prodrómica. |
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| | | | | El proyecto de investigación es propone caracterizar genotípicamente una colección de aislados clínicos con alto nivel
de resistencia a fosfomicina, mediante PCR y secuenciación de genes cromosómicos (murA, glpT, uhpT, cyaA, ptsI) o
de adquisición plasmídica (tipo fos), relacionados con resistencia a fosfomicina.
Además, elaborar una colección de mutantes sobre un fondo sensible a fosfomicina de E. coli y K. pneumoniae,
mediante la adición secuencial de las mutaciones encontradas en los aislados clínicos y correlación con los fenotipos
de resistencia en los aislados clínicos, para estudiar el papel de cada mutación en la resistencia a fosfomicina.
Por otro lado, estudiaremos las subpoblaciones con sensibilidad disminuida a fosfomicina mediante citometría de flujo y
RT-PCR, en aislados clínicos de E. coli sensibles a fosfomicina y con fenotipo de heterorresistencia.
Posteriormente, determinaremos la eficacia de distintos regímenes de fosfomicina frente a cepas de E. coli y K.
pneumoniae con distintos fenotipos de heterorresistencia, en modelos de infección de hollow-fiber y caracterizaremos la
evolución de los mutantes con resistencia incrementada durante los experimentos anteriores.
Finalmente, estudiaremos en un modelo dinámico de infección de hollow-fiber la actividad de distintos regímenes
humanizados y optimizados de fosfomicina en combinación con regímenes optimizados de meropenem frente a cepas
multirresistentes, así como la actividad de distintos regímenes humanizados y optimizados de fosfomicina en
combinación con regímenes optimizados de amikacina frente a cepas productoras de carbapenemasas. |
| | | | | La identificación de biomarcadores implicados en la transición desde esteatohepatitis a hepatocarcinoma (HCC) es
una necesidad no cubierta. La combinación de paneles de biomarcadores proporcionará información relevante y
personalizada, permitiendo la definición de nuevas dianas terapéuticas. El abordaje epigenético (miARNs y ARN
no codificante) no sólo permitirá identificar nuevas dianas terapéuticas, sino el desarrollo de nuevos fármacos
como sondas antisentido dirigidas al hepatocito (ej: RG-101, sonda antimiARN122 asociada a NGAL). Se
realizará un estudio experimental en 130 ratones que desarrollen HCC tras 52 semanas de dieta de alto contenido
calórico graso y fructosa, estimando una tasa de HCC del 40%. Después, se desarrollarán opciones terapéuticas
(sondas antisentido en caso de dianas epigenéticas sobre-expresadas) basadas en los hallazgos. Además, estudio de
casos y controles con 60 pacientes con diagnóstico histológico de esteatohepatitis y HCC, más 60 pacientes con
esteatohepatitis sin HCC, estratificados en 3 grupos según fibrosis (F0 vs. F1-F2 vs. F3-F4). Se determinará la
expresión en tejido hepático y en suero de biomarcadores inflamatorios (IL-1, IL-6, IL-12, IL-18), citoquínicos
(TNF, TGFb, CCL2, CXCL10), epigenéticos (miARN122, 34a, 21, 200a/b; lncARN H19, TUC338), genéticos
(NALP3, GLUT4) y metagenómicos asociados al riesgo de cáncer en ambos estudios (experimental y clínico). Se
analizarán los datos conjuntamente para seleccionar paneles de biomarcadores que sean capaces de identificar
aquellos pacientes con esteatohepatitis que estén en riesgo de HCC y se definirán las dianas terapéuticas |
| | | | | Durante los últimos años nuestro grupo ha trabajado en la identificación del gen POGLUT1, responsable de la O-glicosilación de Notch,
como nuevo gen causal de distrofia muscular recesiva, demostrando la implicación de Notch en miogénesis y en la correcta glicosilación de
la proteina de matriz extracelular alfa-distroglicano (aDG). Además, recientemente se ha demostrado que la sobreexpresión de Jagged1, un
conocido regulador de Notch, en un modelo animal de distrofia muscular de Duchenne (DMD) logra rescatar el fenotipo muscular. Por
tanto, la modulacion de Notch se perfila como un potencial tratamiento en distrofias musculares. OBJETIVOS: 1. Generación y descripción
de un modelo de ratón knock-in portador de la mutación D233E en POGLUT1 descrita en pacientes; 2. Rescatar el fenotipo muscular en el
modelo murino generado; 3. Estudiar la vía Notch en pacientes DMD y establecer correlación con la gravedad del fenotipo; 4. Analizar la
glicosilación de aDG en pacientes DMD, y correlacionarla con la activación de Notch. MÉTODO: 1.1 Generar un modelo knock-in portador
de la mutacion D233E en POGLUT1 mediante técnología TALEN;1.2 Descripción del fenotipo funcional y molecular del knock-in; 1.3
Análisis cuantitativos y funcionales de células satélite aisladas del modelo knock-in; 2.1 Rescate de fenotipo en cultivo de mioblastos
mediante activadores de Notch y sobreexpresión lentiviral de NICD1; 2.2 Rescate del fenotipo en ratones knock-in mediante: 2.2.2
Tratamiento con activadores de Notch, 2.2.3 Administración de iPS humanas generadas de fibroblastos de pacientes y controles; 3.1
Reclutar pacientes portadores de mutaciones en el gen DMD de las Unidades Neuromusculares colaboradoras en el proyecto; 3.2 Identificar
portadores levemente afectados o asintomáticos y cuantificar nivel de activación de la vía Noth mediante expresión de reguladores y de
efectores downstream; 4. Analizar si existe hipoglicosilacion de aDG en músculo de pacientes con vía Notch desregulada (DMD, TRIM32) |
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| | | | | Las enfermedades neurodegenerativas que incluyen la ESCLEROSIS MULTIPLE (EM), se caracterizan por un daño axonal progresivo
que sugieren mecanismos fisiopatológicos comunes.
La identificación y desarrollo de terapias neuroprotectoras es un reto esencial que tenemos que abordar ya que sabemos que ocurre daño
axonal desde el comienzo de los síntomas clínicos, momento en el cual la intervención tendría máximos beneficios para el paciente.
La etiología de la EM es desconocida. Sin embargo, la introducción de estudios de asociación de genoma completo (del ingles: Genomewide
association studies -GWAS), con microarrays de variantes, cada vez con mayor densidad, aplicado a estudios caso-control o
familias, ha ayudado a la identificación de las bases genéticas que subyacen en la predisposición a EM. Tenemos ahora la oportunidad de
aplicar estas técnicas al estudio de la patofisiología y neurodegeneración.
Sin embargo, la EM es una enfermedad altanente heterogénea. Esto lo refleja la complejidad de la patología de la EM, con características
que pueden tener diferentes causas genéticas, complicando la identificación de biomarcadores.
Para abordar este problema, realizaremos dos GWAS dentro de un consorcio internacional (Australia, República Checa, EEUU y España)
de investigadores clínicos y básicos, y en conjunción con distintos grupos de investigación básica en España (IPBLN-CSIC). El GWAS1,
actualmente en progreso, compara EM benigna frente a severa; y GWAS2 abordará específicamente la atrofia cerebral, para identificar
loci asociados con disminución del volumen cerebral en pacientes de EM. Además, realizaremos arrays de antígenos seleccionados para
aplicarse al descubrimiento de posibles autoantígenos como biomarcadores.
Este consorcio internacional es parte de la MSBase, una base de datos clínicos internacional, con información longitudinal y prospectiva
de EM. Recoge información sobre los resultados clínicos, patología, tratamiento, respuesta al tratamiento, y datos de neuroimagen para el
estudio de la atrofia cerebral. Esto nos permitirá estratificar adecuadamente los grupos de pacientes de EM, obtenidos en distintos centros
y países, y superar, en buena medida, el problema de la heterogeneidad de la enfermedad, garantizando las mejores posibilidades del
éxito del proyecto. Todos estos datos serán transferidos al subproyecto 1 para la identificación de variantes y genes causales y de los
mecanismos patogénicos. A su vez, estos datos serán esenciales para la obtención de biomarcadores funcionales y su validación en
pacientes de EM a realizar por el grupo clínico del subproyecto 2. |
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